Sinergia tra peptidi antimicrobici Winter Flounder

Nov 25, 2023

npj Antimicrobici e resistenza volume 1, numero articolo: 8 (2023) Citare questo articolo

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Alcuni peptidi antimicrobici (AMP) hanno una potente attività battericida e vengono considerati potenziali alternative agli antibiotici classici. In risposta a un’infezione, tali AMP vengono spesso prodotti negli animali insieme ad altri peptidi con attività antimicrobica bassa o assente, il cui ruolo non è chiaro. Qui mostriamo che sei AMP della passera invernale (WF) agiscono in sinergia contro una serie di agenti patogeni batterici e forniscono approfondimenti meccanicistici su come ciò aumenta la cooperatività dell'attività battericida dose-dipendente e della potenza che consentono la terapia. Solo due AMP WF hanno una potente attività antimicrobica se usati da soli, ma troviamo una serie di combinazioni a due vie, che coinvolgono peptidi che altrimenti avrebbero un'attività bassa o nulla, producono una potente attività antimicrobica. Gli AMP WF debolmente attivi modulano le interazioni di membrana degli AMP WF più potenti e consentono la terapia in un modello di infezione della ferita da ustione da Acinetobacter baumannii. La sinergia osservata e il comportamento emergente possono spiegare i vantaggi evolutivi della produzione di una famiglia di peptidi correlati e sono proprietà interessanti da considerare quando si sviluppano AMP verso applicazioni cliniche.

In netto contrasto con la comparsa e la diffusione della resistenza agli antibiotici a partire dal 1930, i peptidi antimicrobici (AMP) sono rimasti una componente efficace del sistema immunitario innato nel corso della storia evolutiva. Le differenze principali tra la maggior parte degli antibiotici per uso clinico e gli AMP sono che questi ultimi sono rapidamente battericidi e la loro attività battericida dose-dipendente è altamente cooperativa1,2. Questa proprietà farmacodinamica (PD) desiderabile dovrebbe garantire l’esistenza di una “finestra di selezione dei mutanti” più piccola, riducendo al minimo la pressione selettiva associata a un tentativo di risposta terapeutica. Quando la resistenza agli AMP si sviluppa sperimentalmente nei batteri, comunemente utilizzando condizioni di concentrazione inibitoria sub-minima (MIC), è possibile ottenere una sensibilità ridotta e vi è anche il rischio di resistenza crociata tra AMP esogeni e peptidi di difesa umana3. Tuttavia, tale adattamento è relativamente modesto e potrebbe essere limitato da vincoli evolutivi4,5. Pertanto, se le loro proprietà PD migliorate mitigano effettivamente il rischio di resistenza agli AMP emergenti, la loro rapida produzione e/o consegna a concentrazioni superiori a MIC garantirebbe che la loro utilità duri.

Analogamente all'uso di terapie combinate in clinica per ridurre i tassi di resistenza6, è stato riscontrato che combinazioni di AMP diversi hanno proprietà PD migliorate in vitro2. Tuttavia, gli AMP selezionati provenivano da organismi diversi e, nonostante il nostro lavoro con la temporina L e la temporina B di Rana temporaria, non è ancora chiaro in che misura gli AMP dello stesso organismo possano combinarsi per migliorare sia la potenza antibatterica che la cooperatività dei batteri. l'attività battericida7.

La passera invernale (WF), Pleuronectes americanus, produce la pleurocidina AMP8, la cui attività antimicrobica potente e ad ampio spettro può essere attribuita alla sua duplice capacità di danneggiare la membrana plasmatica batterica9,10, ma anche di attraversarla per accedere a bersagli intracellulari11,12 ,13. L'equilibrio del contributo dei due effetti all'azione battericida può variare a seconda della specie batterica e può essere influenzato dall'ambiente nutrizionale e quindi dal metabolismo batterico14. Gli analoghi della pleurocidina che hanno potenziato l'attività distruttiva della membrana possono essere più robusti e sufficientemente potenti da essere terapie efficaci anche se somministrati sistemicamente in modelli accurati di infezione polmonare batterica14. Dal momento che una revisione del portafoglio di prodotti, commissionata dal Wellcome Trust15, “raccomanda un forte sostegno ai finanziamenti mentre si monitora per ottenere informazioni innovative sulla terapia sistemica” per un livello di approcci che includono AMP, il potenziale di sviluppo ulteriore della pleurocidina e dei suoi analoghi è chiaro.